LENZ Therapeutics今天宣布，美国FDA已接受其醋克立定（1.75% aceclidine）眼药水配方LNZ100用来医治老花眼的新药申请（NDA）。根据之前所公布的3期试验结果，在不影响患者远视力（distance vision）的情形下，患者的近视力（near vision）可在使用LNZ100眼药水后30分钟内达成显著的改善，且疗效可维持10个小时！这表示患者只要在早上滴几滴眼药水，几乎整个白天的近视力都得到提高！该申请的PDUFA的目标日期为2025年8月8日。

　　老花眼是随年纪的增长而出现的常见视力衰退，影响全球近20亿人。我们眼睛中的晶状体像是照相机中调节焦距的镜片，改变它的形状可以将图像聚焦在视网膜上，让我们清晰地看到外面的世界。然而，随年纪的增长，我们眼睛中晶状体的弹性变差，控制晶状体形状的睫状体肌肉的收缩能力也逐渐下降，这些综合因素让晶状体的聚焦能力随之下降，这让近处的图像难以聚焦在视网膜上。老花眼通常在40岁之后出现，目前大多数治疗方法是佩戴老花镜，但是对很多人来说并不方便。

　　目前开发的老花眼药物疗法大多数采用的策略是缩小瞳孔。缩小瞳孔产生的针孔效应（pinhole effect）能增加景深，让穿过瞳孔的光能够聚焦在视网膜上。

　　这次NDA的提交主要基于关键3期CLARITY试验积极数据的支持。CLARITY是一项LNZ100和LNZ101治疗老花眼的3期多中心、双盲、随机的疗效和安全性研究。它由两项为期六周的疗效试验CLARITY 1和2以及一项为期六个月的安全性试验CLARITY 3组成。

　　分析显示，LNZ100达成试验主要终点和关键次要终点，即在近视力测量上，表现出视力表上3行（15个字母）以上的阅读改善，同时并不失去1行（5个字母）的远视力。在溶剂对照的CLARITY 2试验中，试验第1天结果显示LNZ100展现以下效果：

　　快速起效：71%患者在30分钟内实现视力表上三行或更大的改善（p0.0001）。

　　达主要终点：71%的患者在3小时内取得视力表上三行或更多的改善（p0.0001）。

　　持续时间长：40％的患者在10小时内实现了视力表上三行或更多的改善（p0.0001）。

　　在为期四周的研究期间，CLARITY 1和2试验中所显示患者的近视力改善具有可重复性与一致性。

　　LNZ100耐受性良好，在三项CLARITY试验中未观察到严重的治疗相关不良事件。

　　LNZ100是一种不含防腐剂、每日使用一次的眼药水，其中主要有效成分为醋克利定。醋克立定是一种小分子乙酰胆碱受体激动剂，可引起瞳孔收缩，产生针孔效应，从而改善近视力。但与其它胆碱受体激动剂相比，它对控制瞳孔大小的虹膜肌肉的作用更具有特异性，从而在缩小瞳孔的同时减少睫状体肌肉的收缩，降低晶状体的屈光变化，进而避免影响患者的远视力。

　　近年来多家医药公司投入治疗老花眼的眼药水疗法开发。艾伯维（AbbVie）旗下艾尔建（Allergan）公司的Vuity（1.25%毛果芸香碱滴眼液）在2021年10月获得美国FDA批准用来医治老花眼。毛果芸香碱是一种成熟的眼部护理治疗药物，它的最大的作用机制是收缩瞳孔，从而增强景深，改善近视力和中距视力。试验结果为，与安慰剂相比，接受Vuity治疗的患者检验近视力的指标获得显著改善，同时这一眼药水不会影响患者的远视力。它最快在滴入15分钟后生效，疗效可持续6个小时。新闻稿指出，这是FDA批准的首款用来医治老花眼的眼药水疗法。去年10月，Orasis Pharmaceuticals所开发的Qlosi（0.4%毛果芸香碱滴眼液）获得FDA批准上市，用来医治成人老花眼。受试者最早在接受治疗20分钟后就可获得视力改善，并且疗效可持续长达8个小时。而由Eyenovia开发，同样以毛果芸香碱为主要配方的MicroLine眼药水也在3期临床试验当中获得积极结果，上市申请正在准备中。MicroLine的给药方式与众不同。传统的给药方式是用药瓶滴眼药水，一滴药水的体积大约是40微升。而MicroLine配方使用一种喷雾器的方式向眼睛里喷出细小的毛果芸香碱液滴，这种给药方式每次只递送大约8微升的药物。降低给药剂量能够大大减少和药物或药水中防腐剂相关的副作用。

　　而由Visus Therapeutics公司所开发的Brimochol PF也在去年4月于3期试验当中获得积极结果。Brimochol PF包含了固定剂量的卡巴胆碱（carbachol）和溴莫尼定（brimonidine）两种获批药物。与其成分中的卡巴胆碱或溴莫尼定单药相比，该疗法在多个时间点均显著改善患者的近、远视力，并且瞳孔收缩效果可长达10小时。

　　10月17日，彭博社报道称，大冢控股公司（Otsuka Holdings Co.）正在考虑出售医疗器械公司微创医疗的股份。相关知情人透露称，在收到潜在投资者的初步兴趣后，大冢控股目前正与一名顾问合作，对其少数股权进行评估。

　　截至2024年6月30日，大冢控股公司是微创医疗的最大股东，持有其20.87%的股份。

　　对此情况，微创医疗近日回应媒体：并不了解股东的行为。受此影响，微创系的股价近期都出现了一些波动。

　　为什么会出现这样的情况？市场人士分析：第一种可能性是大冢的核心业务是制药，与医疗器械的关联度不大，从聚焦主业的角度做出这样的买卖选择；第二种可能性，大冢对微创医疗的投资始于2004年的1800万美元获得40%的股份，即使现在微创系的股价低迷，沉陷债务风波，仍是千亿市值的盘子，退出后财务投资的收益率极其可观；第三种可能性，大冢制药近年来接连完成了多桩对外并购，例如2024年9月11.25亿美元收购Jnana Therapeutics，以扩展自身免疫产品组合和药物发现技术，基于自身管线调整和资源集中的原因做出调整。

　　另一个被热议的话题是，近年来，大健康领域的外资企业在中国市场的业绩普遍承受了不小压力，日企出手中国区资产的消息也在频频传出。

　　今年8月1日，日本药企协和麒麟（Kyowa Kirin）发布了重要的公告称，其将中国子公司协和麒麟（中国）制药有限公司的全部股权转让给香港维健医药集团（WinHealth Pharma），转让价格为7.2 亿元。

　　微创医疗在很长一段时间都是国产医疗器械崛起的一个代表。以心血管支架起家，产品已覆盖心血管、骨科、心率管理、动脉及外周介入、神经介入、心脏瓣膜、机器人、电生理、眼科、医美等众多领域。并已成功分拆5家上市公司，包括心脉医疗（2019年7月IPO）、心通医疗（2021年2月IPO）、微创机器人（2021年11月IPO）、微创脑科学（2022年7月IPO）、微创电生理（2022年8月IPO）。

　　但近两年，其经营状况不断受到质疑，一种原因是其已连续亏损四年，另一方面是其不断地用新债抵旧债。

　　另一个层面，微创医疗目前股权结构比较特殊，第一大股东是大冢控股，第二大股东是公司管理层持股平台“尽善尽美科学基金会”，第三大股东是上海国资张江集团。

　　故事的另一主角，大冢控股，经营事物的规模涉及制药、饮料、食品、医疗器械等多个领域。其中，制药业务是大冢集团的核心业务。日本行业媒体AnsewersNews统计，2023年大冢控股营业收入仅次于武田制药，是日本第二大药企。

　　但是更重要的是，中国大冢制药有限公司是真正意义上的中国第一家中外合资制药企业，有一定的代表性意义。中国大冢制药有限公司是医药集团与日本大冢制药株式会社共同投资设立的，于1981年4月批准成立，1984年5月17日正式投产，中日双方各占50%股份。

　　而两个明星企业的交汇点，是在2004年。2004年，大冢控股向微创医疗注资1800万美元，占公司40%的股份，成为其最大股东。此后，2014年，大股东大冢又以3笔贷款，向微创提供合共2亿美元资金，帮助微创用于收购Wright Medical的骨科业务，创下了当时中国医疗行业最大金额的跨国收购纪录。

　　此次大冢抛售微创股权主要有两个看点：一是国产器械龙头何以至此？二是微创医疗早已“暴雷”，一贯支持微创医疗的大冢为何此时出手？

　　大冢打算出售微创医疗股权的消息，或将引发的一个思考是，最近为何频频传出日本药企出售在华资产？

　　今年8月1日，日本药企协和麒麟（Kyowa Kirin）发布了关于重组亚太地区业务及变更的公告。公告称，其将中国子公司协和麒麟（中国）制药有限公司的全部股权转让给香港维健医药集团（WinHealth Pharma），转让价格为 7.2 亿元。

　　此前还有：7月17日，远大医药公告称，以约4.88亿元完成对天津田边制药有限公司的收购。天津田边制药有限公司是日本田边三菱制药株式会社在中国的主要企业之一，专注于心脑血管、内分泌代谢和胃肠道等慢性疾病领域原研药品的生产与销售。

　　协和麒麟 2023 年在中国业务收入5.89亿元人民币，较2022 年同比有所回升，但近三年利润一直是连续下跌，去年已亏损4100万元。

　　2023年，天津田边营收为3.82亿元，纯利润是4355万元。今年第一季度，天津田边营收为9310万元，净利润仅为1514万元。资产合计3.85亿元。

　　买方远大医药先后从两位大股东手中将天津田边买下。作为主要控股方之一，力生制药拟转让所持天津田边股份时，在公告中直言：基于公司整体规划，综合考量天津田边的生产经营现状及其现有产品品种所面临的激烈市场之间的竞争，为逐步优化资源配置所做决定。

　　简单直白翻译来说：竞争太激烈，就卖掉吧。而这，或许是目下，多家跨国公司选择出售黯然退场的重要原因。

　　当创新药行业遭遇资本「寒冬」，康方生物却捷报频传、打破「魔咒」：「2024 年，已成功完成两次配售融资，合计获得超 30 亿港元资金。」

　　当国内 PD-1 市场「内卷」成风，百济神州却在海外市场大放异彩：「替雷利珠单抗在美国市场的定价是国内的 20 多倍。」

　　当国产创新药「闯关」频受挫，恒瑞医药更是掷地有声：「卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾组合）再次冲击在美上市。」

　　在生物医药的寒冬中，康方生物如同一匹脱缰的野马，全速奔腾，无视冬日的凛冽。

　　2 月，公司旗下中山康方以约 2.67 亿元收购东瑞生物持有的康融东方 35% 的股权，其中康融东方的核心资产包括伊努西单抗（PCSK9 单抗）、处于 II 期临床的普络西单抗（VEGFR-2 单抗），以及位于中新广州知识城的抗体蛋白药生产基地；

　　3 月，披露了 2023 年度正面盈利预告，并成功完成一次股票配售，募资 11.7 亿港元；

　　5 月，PD-1/VEGF 双抗依沃西（AK112）获批上市，联合化疗治疗 EGFR TKI 治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC），并宣布依沃西头对头对比帕博利珠单抗（K 药）单药一线 阳性 NSCLC III 期临床结果积极；

　　9 月，在 2024 WCLC 上发布依沃西对头对击败 K 药的重磅研究数据、伊努西单抗获批上市（用来医治高胆固醇血症和高脂血症）、PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利获批了第 2 项适应症（一线 月，成功完成今年的第二次股票配售，募资 19.2 亿港元。这也使得康方生物现金、其他短期金融实物资产定期存款总额超过 82 亿港元。

　　在诸多利好消息的推动下，康方生物今年以来股价已累计上涨超过 40%，截至 10 月 17 日收盘，总市值达到 582.7 亿港元。

　　值得一提的是，自 2020 年上市以来，康方生物已完成了 4 轮配股再融资，合计募资达 48.81 亿港元。再加上当初 IPO 募集的 29.68 亿港元，康方生物已从长期资金市场累计融资近 80 亿港元，真是让众多 Biotech 羡煞不已。

　　从上市时的逾 20 个创新抗体候选药物，到目前已开发了 50 多个覆盖肿瘤、自免、炎症、代谢疾病等领域的创新候选药物，22 个候选药已进入临床（包括 11 个双抗/多抗/双抗 ADC），5 个新药已在商业化销售，4 个新药 5 个适应症的上市申请处于审评审批阶段。

　　另一个重大影响，就在于加速全球化的步伐。康方生物创始人夏瑜表示，这将进一步保障公司自主研发新药多元化路径的全球性开发策略，尤其会加速公司开展自主推进的国际多中心临床研究。

　　归根结底，康方生物能取得如此大的融资成就，离不开其强劲的研发创造新兴事物的能力。其中，依沃西单抗已经开展了 4 项头对头 PD-1/PD-L1 单抗的 III 期临床试验，敢于证明具有爆款单品的潜质，便是最好的例证。

　　站得高，看得远。这句话放在创新药行业里，就是要有全球视野：出海是国产创新药的必由之路。

　　与美国上市药企 Summit 就依沃西单抗达成海外授权，是康方生物走向国际化的重要里程碑。

　　2022 年 12 月，康方生物将依沃西单抗在美国、加拿大、欧洲和日本的权益授予 Summit，双方达成总交易额超 50 亿美元的合作。其中，得益于收到 5 亿美元首付款，康方生物在 2023 年度实现了扭亏为盈。

　　今年 6 月，康方生物与 Summit 达成进一步合作，将依沃西单抗的许可市场范围拓展至中美、南美、中东和非洲等市场，将获得 7000 万美元的首付款和里程碑款，以及新增许可市场的销售提成。这进一步巩固了康方生物在国际市场上的地位。

　　除依沃西单抗外，康方生物还在推进其他管线的国际化进程，包括派安普利单抗（AK105）三线治疗鼻咽癌已处在美国注册审批阶段、一线治疗鼻咽癌已处于国际多中心 III 期阶段；此外，还针对卡度尼利单抗（AK104）、CD47 抗体莱法利单抗（AK117）、新一代 CD73 单抗 AK119 和普络西单抗（VEGFR-2 单抗）开展了全球性试验。

　　自 2017 年以来，我国创新药 License out 交易持续火爆，已达成出海合作的新药数量超越百款，潜在交易总额超过 1000 亿美元。

　　毕竟，美国是全球最大的创新药市场，在创新药销售规模中占比超过一半，且其支付体系以商保为主，能够支撑较高的创新药定价。

　　要知道，百济神州的替雷利珠单抗经医保谈判后价格调整为 1253.53 元/支，年治疗费用不到 5 万元。但是，替雷利珠单抗在美国市场的采购成本价约为每月 15075 美元，年费用在 18 万美元左右（约合人民币 127 万元）。

　　类似的情况，也发生在君实生物的特瑞普利单抗、和黄医药的呋喹替尼、百济的另一款拳头产品泽布替尼。其中，得益于美国市场这一重要驱动力，泽布替尼 2023 年销售额达到 13 亿美元，成为中国首个「十亿美元分子」。

　　另外，传奇生物的 BCMA CAR-T 疗法 Caryvkti（西达基奥仑赛），2024 年前三季度实现销售额大幅度增长 84.3% 至 6.29 亿美元，是强生增长势头最猛的产品。市场预计，Caryvkti 有望成为下一款年销售额超 10 亿美元的国产创新药。

　　正因如此，恒瑞医药不放弃美国市场，在近日重新向 FDA 提交了卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）联合阿帕替尼（艾坦）（双艾组合）一线治疗肝细胞癌的上市申请。根据处方药用户付费法案（PDUFA）， FDA 对卡瑞利珠单抗的目标审评日期为 2025 年 3 月 23 日。

　　正是得益于海外市场的助力，慢慢的变多 Biotech 凭借管线海外授权实现了盈利，同时也让百济神州和恒瑞医药这两家龙头变得更强了。

　　2024 年上半年，百济神州实现总营收 119.96 亿元，同比增长 65.4%；净利润同比减亏 23.42 亿元。实行「高举高打」战略这么多年，终于迎来了盈亏平衡点。

　　值得一提的是，如果按照非美国公认会计准则（non-GAAP），百济神州已在二季度实现扭亏为盈，经调整经营利润达 4800 万美元。

　　「半年收入即突破百亿」，主要得益于泽布替尼和替雷利珠单抗这两款拳头产品。其中，泽布替尼全球销售额同比增长 122% 至 80.18 亿元，细分来看：美国市场贡献了大部分收入（59.03 亿元），同比增长 134.4%；欧洲市场销售额首次突破 10 亿元大关，同比增长高达 231.6%。

　　另外，替雷利珠单抗也在不断发力，今年上半年销售额达 21.9 亿元，同比增长 19%，是最畅销的国产 PD-1 单抗。更何况，替雷利珠单抗目前已在美国、欧盟、英国和澳大利亚获批上市，后续的销售额值得期待。

　　这两款拳头产品之所以能大卖，一方面得益于百济神州拥有规模超过 3700 人的国际商业化团队，其中 500 多人分布于北美和欧洲，另一方面在于产品自身过硬，比如泽布替尼头对头完胜强生/艾伯维的伊布替尼。

　　今年上半年，恒瑞医药交出了一份超乎预期的靓丽成绩单：实现总营收 136.01 亿元，同比增长 21.78%；归母净利润 34.32 亿元，同比大增 48.67%，让市场不禁感叹：「医药一哥」回来了。

　　另外，从创新成果看，截止今年上半年，恒瑞医药的创新药数量提升到了 16 款（其中 14 款自研、2 款合作引进），合计贡献创新药收入同比增长 33% 至 66.12 亿元（含税，不含对外许可收入），这还没算上收到 Merck 公司就 PARP1 抑制剂 HRS-1167 和 SHR-A1904（Claudin18.2 ADC）海外授权支付的 1.6 亿欧元首付款。

　　特别是今年 5 月，恒瑞医药将 GLP-1 产品组合授权给美国 Kailera Therapeutics 公司（曾用名：Hercules），不仅达成了总额超 60 亿美元的合作，还强势打破了市场对其 BD 能力的质疑。

　　从仿制药向创新药的转型之路，如同一场艰苦卓绝的战役。但很显然，恒瑞医药「熬出头了」，不仅守住了宝座，还将重回高增长轨道。

　　正如「已经上岸了」的科伦药业表示：「行业的低迷不等于企业的低迷，在历史上，所有伟大的企业都是在行业的迷时期，利用科学技术创新这双巨手，把自己成功地拎出泥潭。」

　　康方生物的狂奔、百济神州的国际化征程、恒瑞医药的成功转型，共同构成了中国药企在寒冬中破冰前行的壮丽画卷。

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